备孕人群必看！又一个改善子宫内膜特效药“C位出道”

想要一颗种子能够顺利生根发芽，离不开种子质量（胚胎）和肥沃的土壤（子宫内膜）。做试管婴儿是孕育一个新生命的过程，就如同种子生长发育，以上这些条件缺一不可。

可是有不少姐妹却因各种原因，导致内膜薄、容受性低，即便优质胚胎也难着床，这就需要针对内膜问题进行处理。于是，各种针对子宫内膜薄的药物横空出世，比如：阿司匹林、西地那非、雌激素等。 这些药物都各具优势，但我们今天要聊的这个药物可能更有针对性，通过临床研究发现疗效也比较确切。 那就是二甲双胍，在此之前这个药物主要针对的是二型糖尿病患者，但根据最新文献记载它的作用可不止于此。

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（两代神药的 battle（图源：图虫创意））

二甲双胍最近很忙。

中国香港大学李嘉诚医学院、上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员在《柳叶刀》子刊上发表的一篇论文：研究者对英国生物库超过32万人的数据进行孟德尔分析，发现二甲双胍的两个作用靶点GPD1和AMPKγ2诱导的糖化血红蛋白降低与较年轻的表型年龄有关。这提供了遗传角度的证据，证实二甲双胍可促进健康衰老。

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但小橄榄今天想聊的是改善子宫内膜问题，有多囊或胰岛素抵抗的姐妹要好好记笔记咯！ 顶流的诞生：二甲双胍的前世今生 二甲双胍在近几年一直被称为“神药”，它跟一种传统的药用植物大有关系。早在中世纪，法国人就使用紫丁香（又叫山羊豆， goat’s rue）来治疗多尿症。而紫丁香的主要活性成分，是胍，在 1918 年被证明有降低血糖的功效。

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上世纪 20 年代后，胍的一些衍生物被化学合成出来，并开始试用于治疗糖尿病，但是由于存在乳酸酸毒性的问题，尤其是在胰岛素问世之后，这些胍衍生物就被停用了。上世纪 40 年代后，二甲双胍抗疟疾的功能引起了研究人员的重视，也有人也尝试用二甲双胍来治疗流感。

很显然，二甲双胍这两个在当年相当激动人心的功能，最后也没有坐实。但是它降糖、治疗非胰岛素依赖型糖尿病的功能，通过了正式的临床试验，并在 1995 年获得美国 FDA 的批准。

1、探秘胰岛素抵抗和多囊的内膜

（1）胰岛素抵抗患者

子宫内膜间质的蜕膜化是胚胎着床机制建立的关键，而在建立的过程需要大量的葡萄糖作为代谢的动力来源，如果本身存在葡萄糖的利用障碍，那内膜蜕膜化就无法建立或者建立不完整。 葡萄糖的摄取需要依赖细胞表面的葡萄糖转运蛋白，而这种蛋白需要胰岛素来调控，如果胰岛素抵抗，那么将会导致葡萄糖利用就会出现障碍。 这种障碍将导致子宫蜕膜化无法完整进行，胚胎着床的时候就会出现容受性下降，导致优质的胚胎无法着床。

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（2）多囊卵巢综合征患者

多囊也伴随胰岛素抵抗，同时可能还伴有雄激素水平偏高。

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在正常的子宫内膜中，雄激素不但作为生成雌激素的底物，还在胚胎种植期与雌激素相互作用调节子宫内膜生长。孕激素则对雄激素起到抵抗作用，抑制其过度生长。但是在多囊姐妹中，因为排卵稀缺，导致孕激素生成减少，这种对雄激素的调控机制变差，导致雄激素过度增长。 高雄激素可使子宫内膜胰岛素代谢通路受阻，使子宫内膜基础状态下的糖摄取和胰岛素刺激下的糖摄取减少。 这表明雄激素虽然可能不会导致整个人的内分泌代谢失调，出现胰岛素抵抗，但非常有可能导致子宫内膜局部胰岛素抵抗，从而影响子宫内膜蜕膜化，阻碍胚胎着床。

2、二甲双胍与子宫内膜的关系

👉二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，提高葡萄糖的转运和利用，为子宫内膜增厚提供足够的能量和血供来促进子宫内膜的蜕膜化，并为胚胎着床提供有利的供氧环境。 👉因为长期的胰岛素抵抗和衰老的累积，体内的促炎因子升高，不但会损害卵泡生成，还降低子宫内膜容受性。 二甲双胍通过调节糖和脂代谢来预防氧化应激，抑制线粒体呼吸链，下调炎症反应，从而改善内膜容受性。 👉子宫内膜一月一更新，堪比电子产品更新迭代，那为什么会出现这样的情况呢? 究其原因还是因为：一方面受激素调控影响；另一方面就是细胞的自噬。自噬对于雌性哺乳动物来说，可参与子宫内膜的功能调节，在正常子宫内膜蜕膜化中起到积极作用。但多囊和胰岛素抵抗患者子宫内膜中这种自噬水平是低下的，二甲双胍可以上调这种自噬，从而改善子宫内膜的容受性。

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3、如何正确服用二甲双胍？

🔹遵医嘱服药： 二甲双胍存在一定的副作用，多囊卵巢综合征患者在服药治疗时，一定要严格遵循医嘱服用，不可自行决断剂量及疗程。 服用剂量：

一般PCOS患者服用二甲双胍可从每天500毫克开始，逐渐加量至每天1500毫克。

如果增加剂量后觉得不良反应难以忍受，可降至之前较低的剂量，耐受后再尝试加量。

对于有生育要求的多囊卵巢综合征患者，建议长期服用，至怀孕后停药。

注*不作为医学指导，请遵医嘱。

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🔹边服药，边监测： 多囊患者在服用二甲双胍进行治疗期间，最好边服药，边监测，以调节激素水平到健康指数范围内。 🔹服药期间加强锻炼： 多囊卵巢患者在服药治疗期间，还应当积极锻炼，体力活动可增加组织对胰岛素的敏感性，降低体重，改善代谢，减轻胰岛素抵抗，使高胰岛素血症缓解，降低心血管并发症。另外，坚持锻炼的间接益处就是降低雄激素水平和作用，改善内分泌，有益于多囊卵巢患者的健康。 🔹服药期间注意饮食： 服用二甲双胍期间，要注意饮食要多样化，以保持营养平衡，避免营养过盛。而热量摄入过多超过消耗量，则造成体内脂肪存积引发肥胖，肥胖又会加重多囊卵巢综合征的病症。

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4、二甲双胍对母婴安全吗？

目前二甲双胍的安全性确实还存在一定的争议，目前没有一致性的结论，主要是可能会增加小于胎龄儿的风险，这提示对于营养不良的孕妇使用二甲双胍需要更加谨慎。

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目前还没有发现其他长期风险，但却发现很多明显的收益。比如妊娠期使用二甲双胍可以改善多囊女性的胰岛素抵抗，降低妊娠并发症的风险，主要包括人身高血压、巨大儿、妊娠糖尿病等。 二甲双胍还能影响胎儿性激素结合球蛋白水平，对子代长期体重指数都可能有明显益处。 所以，小橄榄建议，如果有使用二甲双胍的指征，该用还是得用。 好啦！今天的科普就先到这，如果有不明白的可以联系客服人员或橄榄树生命生殖顾问咨询哦！

参考文献：

[1]管海云,张炜.多囊卵巢综合征对子宫内膜容受性的影响[J].生殖医学杂志,2016,25(12):1122-1125. [2]付平芳，杨一华，符晓倩.二甲双胍调控子宫内膜容受性的机制研究进展[J].生殖医学杂志，2023,32(1):144-148. [3]Endometrial function in women with polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Hum Reprod Update. 2021 Apr 21;27(3):584-618. doi: 10.1093/humupd/dmaa051. PMID: 33302299. [4]The effects of metformin and letrozole on endometrium and ovary in a rat model. Gynecol Endocrinol. 2011 Dec;27(12):1084-6. doi: 10.3109/09513590.2011.589928. Epub 2011 Jul 20. PMID: 21770833. [5]Khalaf, W.M., Akl,S.A. and Ramadan, R.R. (2018) Effect of Metformin on Endometrial Thickness and Subendometrial Flow Patterns in Anovulatory Patients with Polycystic Ovarian Syndrome. Open Journal of Obstetrics and Gynecology, 8, 1465-1475. [6]Bailey, C.J., Metformin: historical overview. Diabetologia, 2017. 60(9): p. 1566-1576.